可溶性CTLA-4通过抑制1型免疫而允许2型免疫，从而调控免疫稳态并促进炎症消退

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）是一种共抑制受体，可与CD80和CD86结合，阻止它们通过CD28激活T细胞。CTLA-4在常规T（Tconv）细胞中仅在活化后表达，而在表达Foxp3的CD4⁺CD25⁺调节性T（Treg）细胞中则呈组成性表达。CTLA-4有两种变体，即膜型和可溶性CTLA-4（分别为mCTLA-4和sCTLA-4），它们与CD80和CD86分子上的同一位点相互作用。Treg细胞特异性同时缺失mCTLA-4和sCTLA-4的小鼠，与缺乏Treg细胞的Foxp3突变小鼠相似，会出现致死性系统性自身免疫、淋巴细胞增殖和免疫球蛋白E（IgE）高产生。在人类中，CTLA-4单倍剂量不足主要因Treg细胞上CTLA-4表达减少，导致其抑制功能受损，从而引起系统性自身免疫/免疫病理。CTLA4基因位点的单核苷酸多态性与类风湿关节炎、格雷夫斯病和1型糖尿病等常见自身免疫病的遗传风险相关。此外，CTLA-4阻断通过降低Treg抑制活性来促进抗肿瘤免疫，这可能与抗CTLA-4癌症免疫治疗偶尔出现的自身免疫和免疫病理疾病不良反应有关。迄今为止，mCTLA-4一直是这些研究的主要焦点，因为它在Tconv细胞中发挥细胞内在的免疫应答调控作用，并通过Treg细胞发挥外在调控作用，均占主导地位。然而，关于sCTLA-4在免疫调节中的贡献，无论在生理状态还是疾病状态下，仍有很多不明之处。

mCTLA-4和sCTLA-4均表达由外显子2编码的进化保守MYPPPY基序，该基序是与抗原提呈细胞（APC）上CD80/CD86强而稳定结合所必需的。然而，只有mCTLA-4具有由Ctla4外显子3编码的跨膜结构域。mCTLA-4在抑制Tconv细胞活化中发挥多重作用，例如与CD28竞争结合CD80/CD86、与CD80/CD86相互作用后向Tconv细胞转导负性信号、调控T细胞运动和迁移，以及降低APC上CD80/CD86的表达。类似地，sCTLA-4可在体外调节T细胞受体（TCR）诱导的Tconv细胞增殖，而用中和抗体或小干扰RNA（siRNA）基因沉默降低sCTLA-4，可促进T细胞回忆应答、减少癌症转移，并加重遗传性自身免疫易感动物的自身免疫病发展。在人类中，降低sCTLA-4转录的遗传变异易导致1型糖尿病，且多种自身免疫病中sCTLA-4的循环水平升高。然而，Treg和Tconv细胞在活化后是否协同产生mCTLA-4和sCTLA-4，以及这两种形式的CTLA-4在基础状态和活化状态下是否发挥不同的免疫抑制和/或免疫调节功能，仍有待确定。

本研究中，作者通过构建特异性缺失sCTLA-4的小鼠品系，以及在mCTLA-4缺陷背景下仅产生sCTLA-4的另一品系，研究了sCTLA-4在非炎症和炎症条件下免疫调节中的生理作用。发现特异性缺失sCTLA-4的小鼠表现出1型免疫细胞的自发性活化以及自身抗体/免疫球蛋白E（IgE）产生增多。相反，mCTLA-4缺陷小鼠发生严重的2型偏倚性自身免疫。sCTLA-4阻断抗原提呈细胞上的CD80/86，在体外抑制辅助性T（Th）1细胞分化，但不抑制Th2细胞分化。在体内，Treg细胞产生的sCTLA-4可抑制Th1介导的实验性结肠炎，促进伤口愈合，但妨碍抗肿瘤免疫。因此，sCTLA-4对免疫稳态和控制1型免疫至关重要，同时允许2型免疫在炎症状态下促进炎症消退。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.03.004.

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