巨噬细胞摄取颗粒会触发分叉的转录通路，从而差异性调控炎症与溶酶体基因表达

终其一生，人体都会被暴露于可诱导多种疾病的有毒颗粒中，如痛风中的单钠尿酸盐晶体沉积（MSUc）、焦磷酸钙二水合物晶体病（CPPD病）中的焦磷酸钙二水合物晶体沉积（CPPDc）、脑病骨病和贫血中的铝盐（明矾）沉积、硅肺中的二氧化硅衍生纳米颗粒、以及动脉粥样硬化巨噬细胞中的胆固醇结晶等。巨噬细胞是专职吞噬的免疫细胞，在颗粒沉积病中对有毒颗粒发挥炎症和清除应答作用。在巨噬细胞中，环境信号通过增强子和启动子与细胞内通路整合，特定的转录因子（TFs）在此驱动情境特异性转录程序。尽管巨噬细胞在颗粒沉积病中的颗粒识别和吞噬作用的研究成果较多，但调控这些信号通路的表观遗传和转录机制仍未完全明确。鉴定巨噬细胞中的TFs网络其上游通路以及下游效应分子的调控因子，可能为改变由颗粒暴露和沉积所触发的炎症提供治疗机会。

痛风是全球最常见的炎症性关节炎，由血清尿酸升高导致MSUc在关节中沉积所引起。预激巨噬细胞摄取MSUc可激活含pyrin结构域的NOD样受体家族3（NLRP3）炎症小体，从而触发关节急性炎症发作，即痛风发作。在未预激的巨噬细胞中，MSUc通过将激活蛋白（AP-1）TFs募集至基因增强子和启动子，诱导一种独特的炎症和代谢程序，该过程受c-JUN氨基末端激酶（JNK）信号调控，且不依赖NLRP3激活。在过去十年间，尽管人们对痛风遗传基础的认识有了显著进展，然而，对于调控巨噬细胞对MSUc及其他晶体应答的表观遗传机制仍不清楚。

溶酶体是主要负责降解、回收和分解代谢细胞所摄取的外源性和内源性物质的细胞器。除降解作用外，融媒体还调控代谢的关键方面。在机制上，小眼畸形相关转录因子（MITF）转录因子家族——MITF、转录因子E3（TFE3）、转录因子EB（TFEB）和转录因子EC（TFEC）——通过结合协调性溶酶体表达与调控（CLEAR）元件，调控液泡型ATP酶（V-ATPase）及其他溶酶体基因，从而控制溶酶体功能。由V-ATP酶、离子通道和转运体维持的溶酶体酸性，对分解代谢和代谢功能以及溶酶体水解酶的稳定性和活性至关重要。然而，关于炎症颗粒摄取如何调控MITF家族成员活动的机制，目前知之甚少。

作者通过对巨噬细胞响应MSUc、CPPDc、明矾和二氧化硅纳米颗粒的转录组学分析，揭示了一组与在功能上与炎症和溶酶体酸化相关的共上调基因的核心特征。研究表明这些生物学应答是由两条基本独立的通路建立，其中炎症应答优先依赖JNK和AP-1因子，而溶酶体酸化程序则优先依赖TFEB、TFE3以及表观遗传调控因子DNMT3A和端粒沉默干扰因子1样。遗憾的是，本研究缺少体内和人源巨噬细胞适用性的验证。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.023.

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