IL-9–ZBTB18轴促进记忆B细胞的生发中心发育

抗原特异性记忆B细胞（MBCs）对体液免疫以及基于抗体的疫苗的合理设计至关重要。生发中心（GC）是MBCs的关键来源。MBCs与GC B细胞在三个重要方面存在差异。GC B细胞处于活跃的细胞周期中，而MBCs大多处于静止状态；GC B细胞易于死亡，凋亡率较高，而MBCs易于存活。与空间上受约束并聚集于滤泡中心的GC B细胞不同，MBCs通常分散分布并在淋巴器官间循环，部分细胞可长期滞留于滤泡中。因此，任何B细胞要从GC状态转变为MBC状态，就必须在细胞周期状态、定位和存活方面发生协调一致的深刻变化。

关于可能参与协调这些变化的转录因子，目前尚未形成统一的认识。目前的一种模型认为，（生发中心B细胞）GCs主要在初次应答的早期阶段，以依赖转录因子BACH2的方式，选择性地将较低亲和力的细胞分化为MBCs。然而，源自生发中心的高亲和力MBCs确实存在，且遗传命运图谱结果显示，在初次应答的整个过程中，GCs持续分化为MBCs。更重要的是，BACH2在GCs中高表达，且为生发中心形成所必需，但它并不诱导GCs向MBCs的转化。同源盒蛋白HHEX及其相互作用的共抑制因子TLE3蛋白，部分通过抑制BCL6并间接促进细胞存活来促进MBCs发育。然而，HHEX所控制的分子回路，以及它是否及如何协调GC向MBC的转化，目前尚不清楚。

此外，关于从GCs发育而来的MBCs是否受外源性因子（如细胞因子）的促进也尚无定论。CD38⁺Fas⁺GL7⁺ GC细胞中含有MBCs的前体细胞（GCMP细胞）。处于静止G0期的GC亮区（LZ）B细胞在转录水平上类似于MBCs，并可在过继宿主中于抗原再次暴露后产生次级GCs和浆细胞（PCs）。GC LZ细胞中Ephrin-B1⁺S1PR2^lo或CCR6⁺组分富集了表达与MBCs相似转录组的细胞。有研究发现，源自T细胞的IL-9可促进GCMP细胞离开生发中心并发育为MBCs。然而，另一些证据表明，在初次应答中，IL-9可能并不调控MBCs发育；相反，IL-9是由MBCs在二次应答期间产生的，并以自分泌方式促进浆细胞生成。

针对上述问题，清华大学等研究团队利用过继转移和辐射嵌合体模型，进一步研究了IL-9在MBCs发育和功能中的作用，并探索了协调GCs向MBCs转变程序的下游转录调控因子。T细胞来源的IL-9为MBCs的发育和功能所必需。相比之下，IL-9缺陷的B细胞可生成功能正常的MBCs，并能正常支持抗体回忆应答。IL-9在GC记忆前体细胞和MBC中诱导转录抑制因子ZBTB18的表达。ZBTB18对初始B细胞的活化和生发中心形成是非必需凡人，但却是GC来源的MBCs发育所必需的。ZBTB18可直接抑制一组基因的表达，包括编码细胞周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶的基因、促凋亡基因Bid和Casp3，以及GC滞留因子S1pr2。缺乏IL-9介导的指令或ZBTB18的内在编程作用，会损害GC来源的MBCs发育和抗体回忆应答。因此，IL-9-ZBTB18轴指导功能性B细胞记忆从生发中心中的发育。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.021.

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