IL-7与IL-15的协同作用使组织驻留和循环记忆CD8⁺T细胞能够适应细胞因子缺乏

免疫记忆形成于成功的免疫应答之后，并会建立起针对诱发病原体的稳定细胞免疫和体液免疫。二者共同构成再次暴露于同一病原体时产生强效保护性回忆应答的基础，以介导机体的长期防御。CD8 T细胞记忆最初是在血液和淋巴器官的循环群体中，但近年来，在多种器官中鉴定出了丰富的组织驻留记忆CD8 T细胞（Trm）群体。这些群体在原位得到维持，不依赖循环补充，获得了组织特异性的基因表达程序，并能够在起始部位进行局部扩增，控制感染和肿瘤。Trm细胞适应组织环境，或许在一定程度上可以解释其生成和维持的需求与循环记忆群体不同。

基于对循环群体的早期研究，共同γ链（γc）依赖性细胞因子IL-7和IL-15各自被认为对CD8 T细胞记忆的维持至关重要。就Trm对IL-7和IL-15信号的需求而言，部分Trm细胞上受体组分IL-2受体β（IL-2Rβ）和IL-7受体α（IL-7Rα）的表达水平降低，这可能表明其对上述细胞因子基础水平的依赖性减弱。事实上，记忆CD8 T细胞（尤其是一些Trm细胞）对IL-15的需求确实存在差异，这取决于记忆亚群、感染途径及既往回忆应答次数。然而，IL-15反应性是循环和Trm细胞亚群的一个保守特征——即使对那些正常稳态不依赖IL-15的记忆群体也是如此。IL-7被视为CD8 T细胞记忆的关键调控因子，但针对Trm细胞这一需求的研究却较为有限。值得注意的是，研究者利用生殖系Il7ra^−/−小鼠来源的T细胞进行过继转移，并采用抗体阻断IL-7信号，以评估血液和淋巴组织中记忆CD8 T细胞需求的研究发现：Il7ra^−/−小鼠的T细胞发育严重受损，且IL-7Rα阻断可能诱发淋巴细胞减少。全身性和终身性IL-7Rα缺陷可导致初始CD8 T细胞出现混杂缺陷，从而夸大记忆CD8 T细胞对IL-7Rα的需求；或者，使其适应而转变为不依赖IL-7Rα的状态，进而低估IL-7Rα缺失的真实严重性。其他的研究则通过多种方式评估了IL-7依赖性，发现在记忆分化期间及之后，缺失IL-7信号会引起从轻微到严重的缺陷。鉴于这些结果，Carrette和Surh等人强调了在T细胞记忆稳态期间以细胞内在方式消除IL-7信号，而非全面抑制IL-7信号传导的重要性。IL-7Rα主要在初始T细胞群体中受IL-7和IL-15信号调控，提示一种信号模式的丧失可能改变另一种信号模式。综上所述，作者认为IL-7和IL-15如何调控记忆CD8 T细胞（尤其是Trm组分）亟需重新评估。

本研究旨在专门探讨IL-7Rα在循环记忆T细胞和Trm细胞稳态中的作用，并阐明IL-7和IL-15如何共同调控CD8 T细胞记忆。对既往全身性和局部感染所形成的循环及Trm细胞亚群进行Il7ra的诱导性缺失，导致其维持功能出现相对轻微的障碍。这包括对IL-15缺失具有恢复能力的Trm亚群。在大多数部位，IL-7Rα是稳态期间记忆细胞正常基础增殖所必需的，但IL-7Rα缺陷的记忆CD8 T细胞在回忆应答时仍能进行抗原驱动的增殖和显著（虽有减弱）的扩增。IL-15缺陷可上调IL-7Rα表达并极大地增强IL-7Rα依赖性，表明不依赖IL-15的CD8 T细胞记忆可通过代偿性IL-7信号来解释。同时丧失两种细胞因子的信号传导导致所有检测部位的记忆细胞出现显著缺陷。此外，在记忆稳态期间丧失IL-7Rα会降低响应IL-15处理的增殖能力，提示IL-7与IL-15信号通路之间存在协同作用。最终作者提出一个基于IL-7和IL-15整合调控的CD8 T细胞记忆细胞因子控制模型，该模型在任一细胞因子缺失时均具有适应能力。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.02.009.

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