T细胞来源的IL-22驱动癌细胞表达CD155以抑制NK细胞功能并促进转移

肿瘤进展的主要特征及癌症相关死亡的主要原因是癌细胞扩散至继发部位并形成转移灶的能力。转移灶的形成可被包括自然杀伤（NK）细胞、细胞毒性T细胞和Th1细胞在内的免疫监视机制所抑制。相反，Treg、循环单核细胞和Th细胞来源的IL-17A则形成免疫抑制微环境，促使肿瘤细胞免疫逃逸并促进转移。因此，明确界定促肿瘤与抗肿瘤免疫细胞功能的信号级联至关重要。

IL-22是由Th17细胞分泌的细胞因子（在人类中Th1细胞也可分泌），已知其可促进癌细胞生长、增强迁移能力、抑制凋亡、诱导上皮-间质转化并维持恶性细胞的干性。它还可通过作用于癌前病变或未成熟癌症干细胞促进早期癌变。在原发性癌症病灶中已检测到产生IL-22的细胞，主要为Th细胞，此外还包括γδT细胞、恒定自然杀伤T细胞（iNKT细胞）和固有淋巴细胞（ILCs）。IL-22在乳腺癌、结肠癌、肺癌、胃癌和肝细胞癌中以生物学相关水平表达。在大多数研究中，其表达与预后不良、疾病分期更高和肿瘤进展更快相关。IL-22仅通过由IL-22RA1和IL-10RB两个亚基组成的IL-22受体（IL-22R）发挥作用。

分泌型IL-22的作用可被抑制剂IL-22结合蛋白（IL-22BP，即IL-22RA2）调节，该蛋白是IL-22RA1的同源物，主要由髓系细胞产生。在稳态条件下，IL-22是肠道、肺和皮肤等上皮屏障处重要的稳态细胞因子。在此类部位，IL-22通过促进保护、再生和修复维持屏障完整性，其缺失会加剧炎症诱导的癌变。综上，这些数据凸显了IL-22在生理和病理条件下广泛的情境依赖性功能。

IL-22与受体结合后，可激活Janus激酶Jak1和Tyk2，进而磷酸化STAT3、STAT1或STAT5；但根据细胞环境的不同，IL-22还可启动其他下游通路，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应或PI3K-Akt-mTOR信号通路。这种信号通路的多样性反映在IL-22信号传导相关的多种生理效应中，除上述作用外，还包括抵御基因毒性损伤、诱导抗菌肽、黏液、促炎和抗炎细胞因子及趋化因子的产生。

在乳腺癌和肺癌患者中，癌细胞可诱导Th细胞产生IL-22。NLRP3炎症小体驱动的IL-1β释放可诱导肿瘤中T细胞产生IL-22，且在乳腺癌和肺癌的肿瘤样本中均可检测到IL-22⁺Th细胞及NLRP3-IL-1β特征。

本研究中，作者旨在阐明IL-22促进乳腺癌和肺癌进展的机制。Sebastian Kobold等发现：IL-22可促进肿瘤向肺部的转移扩散，揭示了一个关键机制：IL-22通过促进癌细胞表面CD155的表达，在转移微环境中介导免疫抑制，这与NK细胞表面CD226表达降低及IFN-γ生成减少相关。临床数据表明，此类通路的激活与患者预后相关。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.12.010.

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