IL-33激活的可产生CGRP的记忆型Th2细胞与体感神经元协同诱导结膜瘙痒

过敏性结膜炎是因暴露于空气传播的过敏原（如花粉和尘螨）而引发的结膜慢性炎症性疾病。该病患者常同时罹患其他过敏性疾病。作为全球最常见的过敏性疾病之一，过敏性结膜炎的典型症状包括结膜充血、肿胀、流泪和剧烈瘙痒，其中严重瘙痒是其标志性特征，尤其对中重度症状患者的生活质量影响显著。结膜的剧烈瘙痒常因慢性揉眼导致视力并发症。尽管局部类固醇是治疗伴有严重瘙痒的顽固性过敏性结膜炎的常用药物，但其可能引发白内障和青光眼。

位于三叉神经节（TG）的体感神经元在过敏性结膜炎期间调控结膜瘙痒。皮肤过敏性炎症中，免疫细胞产生的IL-4、IL-13等2型细胞因子可直接激活感觉神经元诱导瘙痒。胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-31和IL-33等其他2型细胞因子也参与过敏性皮炎的瘙痒发病机制。然而，过敏性结膜炎中调控结膜严重瘙痒的确切细胞和分子机制尚未明确。

记忆T细胞可保护宿主抵御既往接触过的病原体，但在慢性炎症性疾病的发病机制中也发挥关键作用。尤其是记忆型致病性辅助性Th2细胞，其参与塑造慢性过敏性炎症性疾病的发病机制。产生IL-5的记忆型致病性Th2细胞可募集并激活嗜酸性粒细胞，而产生双调蛋白的记忆型致病性Th2细胞可诱导纤维化反应，这表明记忆型致病性Th2细胞具有功能多样性。在嗜酸性粒细胞性胃肠疾病和过敏性疾病患者的外周血中，也检测到产生IL-5的致病性Th2细胞。在结膜过敏性炎症中，特应性角结膜炎（AKC）和春季角结膜炎（VKC）等严重过敏性结膜炎患者的结膜中可见效应Th2细胞和记忆型CD45RO⁺CD4⁺T细胞的大量浸润。对AKC或VKC患者巨大乳头的组织学分析显示，结膜相关淋巴样组织（CALT）形成，其中包含边缘T细胞区、独立B细胞簇，并伴有滤泡树突状细胞（FDC）、驻留树突状细胞（DC）、高内皮微静脉（HEV）和淋巴管。然而，记忆Th2细胞在过敏性结膜炎严重瘙痒发病中的致病作用仍不明确。

Toshinori Nakayama等人对过敏性结膜炎中控制严重瘙痒发病机制的细胞和分子机制进行了研究。作者发现通过滴眼液反复暴露于尘螨（HDM）可导致HDM免疫小鼠的抓挠次数增加和感觉神经元轴突延伸，并伴随ST2高表达CD4⁺T细胞浸润增强及CALT结构形成。结膜中的抓挠行为和轴突延伸通过IL-33-ST2轴呈T细胞依赖性发生。单细胞RNA测序（scRNA-seq）显示，HDM诱导的过敏性结膜中ST2高表达记忆型致病性Th2细胞具有异质性，包括表达降钙素相关多肽α（Calca）的ST2高表达记忆型Th2细胞。IL-33可诱导ST2高表达记忆型致病性Th2细胞中Calca的表达。在过敏性结膜炎模型中，IL-33-ST2轴调控瘙痒程度和结膜轴突延伸。体内对Calca编码的降钙素基因相关肽（CGRP）信号进行药理学阻断和基因缺失可减轻严重瘙痒。对严重过敏性结膜炎患者巨大乳头的分析显示，记忆型CD45RO高表达CD4⁺T细胞浸润增加，伴随产生IL-33的上皮细胞聚集和周围神经延伸。因此，IL-33-ST2-CGRP轴介导过敏性炎症诱导的严重瘙痒，这些分子可能成为慢性过敏性炎症中顽固性慢性瘙痒的潜在治疗靶点。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.09.016.

--------------若需要T细胞相关实验的技术支持，可联系我们！