神经信号调节蛋白α通过限制小胶质细胞与视网膜中CD47的相互作用来驱动小胶质细胞的吞噬作用

小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，其表现出明确的吞噬功能增强窗口期，这与神经元生长和重塑的时期精确吻合。在神经元精细化过程中，小胶质细胞具有高度吞噬活性，而随着神经元成熟，其吞噬活性会降低，这表明中枢神经系统经历了一个受严格调控的小胶质细胞吞噬增强“关键期”。由于大量神经退行性疾病均涉及小胶质细胞吞噬功能失调，因此理解小胶质细胞吞噬调控机制的重要性不言而喻。目前已发现多种小胶质细胞表面受体可在发育过程中调节吞噬作用，但神经元来源的信号是否也能发挥指导作用仍基本未知。

作者等人的研究以鼠视网膜为模型，探究神经元信号调节蛋白α（SIRPα）调控小胶质细胞吞噬作用的机制，主要机制如下：

1. 研究背景与目的：

小胶质细胞通过吞噬作用修剪冗余突触，在神经回路发育中起关键作用，但其调控的神经元信号机制尚不明确。此外，在免疫系统中，SIRPα与CD47结合作为“不要吃我”信号抑制吞噬。但在神经系统中，两者如何调控小胶质细胞吞噬作用仍需研究。

2. 关键发现：

2.1.神经元SIRPα与小胶质细胞吞噬的时空关联

表达模式：在鼠视网膜发育过程中，神经元SIRPα的表达高峰与小胶质细胞吞噬活性高峰期（出生后第9天，P9）高度吻合，主要定位于突触前膜，与突触后CD47相邻。

细胞来源：神经元是突触相关SIRPα的主要来源，敲除神经元SIRPα（SIRPαⁿᵉᵘʳᵒⁿ）显著降低突触SIRPα水平，而敲除小胶质细胞SIRPα（SIRPαᵐⁱᶜʳᵒᵍˡⁱᵃ）无明显影响。

2.2. 神经元SIRPα对小胶质细胞吞噬的必要性

吞噬功能受损：在SIRPαⁿᵉᵘʳᵒⁿ小鼠中，小胶质细胞形态趋向静息状态（突起更长、胞体更小），溶酶体标记物CD68表达降低，吞噬杯数量减少，对神经元物质的吞噬能力显著下降。

突触精细化异常：SIRPαⁿᵉᵘʳᵒⁿ小鼠视网膜突触数量增加，视网膜电图（ERG）显示光感受器功能受损，表明神经元SIRPα缺失影响突触修剪和视觉功能。

2.3. 延长神经元SIRPα表达可增强吞噬作用

过表达实验：在出生后早期（P0）电穿孔过表达神经元SIRPα，可使P21时小胶质细胞维持活跃吞噬表型（短突起、高 CD68 表达），突触数量减少，表明神经元SIRPα足以延长吞噬窗口期。

空间局限性：SIRPα过表达的区域内小胶质细胞被激活，邻近未转染区域则无变化，提示其作用具有局部特异性。

2.4. SIRPα通过调控CD47的可及性发挥作用

分子机制：CD47主要定位于突触后膜（如水平细胞），与突触前SIRPα相邻。敲除神经元CD47可部分挽救SIRPαⁿᵉᵘʳᵒⁿ小鼠的吞噬缺陷，而过表达CD47则抑制吞噬，且该抑制可被SIRPα共表达逆转。

信号模型：神经元SIRPα通过与突触后CD47结合，减少小胶质细胞SIRPα与神经元 CD47的相互作用，从而解除“不要吃我”信号的抑制，允许小胶质细胞吞噬。

3. 结论与意义：

机制阐明：神经元SIRPα通过限制小胶质细胞接触神经元CD47，解除CD47的吞噬抑制作用，从而调控小胶质细胞的吞噬时机与强度。

科学价值：揭示了神经元-小胶质细胞互作的新机制，为理解神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、多发性硬化）中小胶质细胞异常吞噬提供了新视角，提示调控SIRPα/CD47通路可能成为干预靶点。

4. 研究局限与展望：

未解决问题：神经元SIRPα是否影响小胶质细胞非吞噬功能？成年期SIRPα的作用如何？小胶质细胞如何整合多种“吃”与“不吃”信号？

应用方向：未来可探索SIRPα/CD47在神经疾病中的动态变化，开发靶向该通路的局部调控疗法，以精准调节小胶质细胞活性。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.10.018.

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