急性抑制线粒体的ATP生成可阻止细胞凋亡，并为NLRP3炎症小体的激活提供关键信号

炎症小体是胞质内的危险感知复合物，由寡聚化的感受器蛋白和蛋白酶caspase-1组成，通常通过接头蛋白ASC的多聚体进行连接。炎症小体一旦形成，caspase-1不仅会切割促IL-1β前体和促IL-18前体，生成具有生物活性的细胞因子，还会切割成孔蛋白gasdermin-D (GSDMD)，后者随即插入细胞膜，导致炎性IL-1释放和细胞焦亡。在能够成核组装炎症小体的感受器中，NLRP3尤为突出，不仅因其可被极其广泛的内源性和外源性激活物激活，还因其在多种疾病的免疫病理过程中发挥着重要作用。尽管NLRP3可被某些微生物病原体触发，但同时又有很强的引发病理性炎症的倾向，目前尚不明确究竟何种保护性功能足以解释NLRP3在进化中的保守性。NLRP3是由其激活物引发的细胞应激信号间接触发的。尽管其具体的激活机制尚未阐明，但已有的多项研究提示线粒体就参与其中。钾（K⁺）外流曾被认为是NLRP3激活的共同触发因素，但作者的相关研究以及他学者的均已证实：在没有K⁺外流的情况下，NLRP3的激活原则上仍可发生。其激活物的其他效应，包括使NLRP3重新定位到内体或高尔基体区室，也被认为与NLRP3触发有关。因此，NLRP3似乎可以通过感知多种信号而被激活，但这些信号究竟传递了何种特定的危险信息，以及NLRP3激活的最低要求是什么，目前仍不清楚。此外，在激活之前，NLRP3在转录和翻译后水平也受到调控，这一过程被称为预激（priming）。

除了生物能量和代谢功能之外，线粒体在内源性凋亡途径中也扮演着核心角色。在此途径中，线粒体将细胞色素C（电子传递链[ETC]的固有组分）从线粒体嵴储备中释放到细胞质，从而触发凋亡体形成。与炎症小体相似，凋亡体也由感受器和蛋白酶构成，其中APAF-1在细胞质中感受细胞色素C，随后caspase-9切割caspase-3以启动凋亡。与焦亡截然不同的是，在凋亡过程中细胞膜完整性通常得以维持，因此凋亡的免疫原性较低。由此可见，线粒体处于细胞死亡决策的关键节点，此类决策的结果对于周围组织实现强效保护性免疫与避免组织损伤以维持组织稳态之间的平衡，具有根本性的影响。

在本研究中，德国弗莱堡大学Olaf Groß教授团队等人试图通过阐明线粒体在NLRP3激活与凋亡决策之间的作用。他们的研究结果揭示了这些细胞死亡途径之间的交互串扰，也阐明了 NLRP3 的激活信号及其潜在的生理功能。

1.       NLRP3激活剂的共性效应：抑制线粒体ATP生成并阻断凋亡

2.       分子机制：线粒体嵴重塑会滞留细胞色素C

3.       NLRP3激活的双信号模型

4.       线粒体是细胞死亡方式的决策开关

 参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.11.023.

--------------若需要ATP检测试剂盒，可联系我们！