线粒体ATP合成的急性抑制：凋亡的刹车与NLRP3的油门

炎症小体是细胞质内的危险感知复合体，由寡聚化的感应蛋白和蛋白酶caspase-1组成，两者通常通过衔接蛋白ASC的多聚体连接。在炎症小体形成后，caspase-1不仅切割前体IL-1β和前体IL-18以生成具有生物活性的细胞因子，还会切割成孔蛋白gasdermin-D（GSDMD），使其插入细胞膜，最终引发炎症性IL-1释放和细胞焦亡。在多种启动炎症小体组装的感应蛋白中，NLRP3尤为突出，不仅因其激活因子涵盖了广泛的内源性和外源性物质，更因其在多种疾病的免疫病理过程中发挥着关键作用。尽管部分微生物病原体可激活NLRP3，但该分子易引发病理性炎症却仍被生物进化保留的具体原因尚不明确。NLRP3通过感应激活因子引发的细胞应激信号而被间接激活。尽管其具体的激活机制尚未被阐明，但已有多项研究提示了线粒体就参与其中。此前认为钾离子外流是NLRP3活化的共同触发机制，但作者团队及其他研究者却发现NLRP3在无钾离子外流条件下仍可被激活。激活因子引发的其他效应，如NLRP3向内涵体或高尔基体腔室的重新定位，也被证实参与NLRP3触发过程。因此NLRP3似乎通过多重信号感知激活状态，但这些信号传递的具体危险信息以及NLRP3活化的最低条件仍不明确。在活化之前，NLRP3还经历名为"启动"的转录及翻译后水平调控。

除能量代谢功能外，线粒体在细胞内在凋亡通路中也发挥核心作用。该通路中，线粒体将细胞色素c（电子传递链核心组分）从嵴内储存位点释放至胞质，继而触发凋亡小体形成。与炎症小体类似，凋亡小体也由感应蛋白和蛋白酶构成：APAF-1感知胞质细胞色素c后，caspase-9通过切割caspase-3启动细胞凋亡。与细胞焦亡截然不同的是，细胞凋亡过程中膜完整性通常得以维持，因此免疫原性较低。线粒体因此处于细胞死亡决策的关键节点，其决策结果对周围组织在"强效保护性免疫"与"避免组织损伤以维持稳态"之间的平衡具有根本性影响。

为此，作者的研究旨在阐明线粒体在NLRP3活化与细胞凋亡决策中的作用机制。其结果不仅揭示了这些细胞死亡通路间的相互作用，还为NLRP3的激活信号及其潜在生理功能提供了新见解：所有结构不同的NLRP3激活剂（尼日利亚霉素、ATP、咪喹莫特、病毒等）都有一个共同特征，即抑制线粒体氧化磷酸化，这就会导致两种不同的结果，

结果一：阻断凋亡。OXPHOS抑制改变了线粒体结构，锁住了细胞色素c，从而直接阻止了凋亡的发生。

结果二：启动炎症。单独的OXPHOS抑制不足以激活NLRP3，但它提供了一个必需的“线粒体信号”。只有当“线粒体信号”与“第二信号”（如特定化合物诱导的NLRP3聚集）同时存在时，NLRP3炎症小体才能被完全激活。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.10.012.

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