《Nature communications》：CD301b+ DCs分泌IL-2决定Th2分化

辅助性T（Th）细胞分化对于适应性免疫系统的功能至关重要。在各种树突状细胞（DCs）亚群中，每个亚群都倾向于诱导特定类型的Th细胞。然而，DC驱动Th2细胞分化的机制仍未完全明晰。

近期，罗格斯大学Yosuke Kumamoto通讯在《Nature communications》发表论文“CD301b⁺ dendritic cell-derived IL-2 dictates CD4⁺ T helper cell differentiation”，聚焦于CD301b⁺ DCs，一个促进Th2分化的主要亚群，并揭示了这些DCs内的CD40-IL-2轴在决定Th细胞命运中的关键作用。

作者首先证明了CD301b⁺ DCs的直接抗原呈递对于Th2细胞分化至关重要。通过构建在CD301b⁺ DCs中特异性缺失MHCII的小鼠（CD301b^ΔMHCII小鼠），他们发现OT-II细胞（一种CD4⁺ T细胞）在这些小鼠中无法分化为Th2细胞。这表明CD301b⁺ DCs与CD4⁺ T细胞之间的同源相互作用是Th2细胞发育所特有的需求。CD301b⁺ DCs对于诱导CD4⁺ T细胞中CD25的完全表达也是必需的。CD301b⁺ DCs的耗竭导致抗原特异性CD4⁺ T细胞中CD25表达和STAT5激活显著降低。当CD207⁺ DCs耗竭时，并未观察到这种损伤，表明存在亚群特异性需求。此外，Th2细胞分化比Th1细胞分化更严格地依赖于IL-2R信号传导。使用抗IL-2单克隆抗体和具有不同Il2ra基因剂量的小鼠进行的实验表明，CD25的缺失对Th2细胞分化的影响更大，这表明强大且细胞内在的IL-2R信号传导对于Th2命运决定至关重要。

CD301b⁺ DCs来源的IL-2在抗原特异性CD4⁺ T细胞的CD25完全上调和Th2分化中起着关键作用。与非引流淋巴结相比，引流淋巴结中的CD301b⁺ DCs表达更高水平的IL-2。在CD301b⁺ DCs中特异性缺失IL-2的小鼠（CD301b^ΔIL-2小鼠）在供体OT-II细胞中表现为CD25上调损伤和Th2细胞分化缺失，这突出了CD301b⁺ DCs来源的IL-2的重要性。

此外，CD301b⁺ DCs来源的CD25对于Th2细胞分化是必需的。CD301b⁺ DCs比CD301b^- DCs表达更高水平的CD25。在CD301b⁺ DCs中特异性缺失CD25的小鼠（CD301b^ΔCD25小鼠）中，供体OT-II细胞的Th2细胞分化显著受损，这表明CD301b⁺ DCs内在的CD25表达促进了IL-2对同源CD4⁺ T 细胞的定向作用。

在机制上，作者发现CD40刺激可特异性地诱导CD301b⁺ DCs产生IL-2。CITEseq分析显示，CD40途径在CD301b^hi DCs中富集。CD40的刺激导致CD301b⁺ DCs中IL-2的产生和共刺激分子的上调。此外，CD301b⁺ DCs内在的CD40对于Th2细胞分化是必需的。混合骨髓嵌合小鼠的实验也表明，CD301b⁺ DCs内在的CD40对于Th2细胞命运指令至关重要。

值得注意的是，CD301b⁺ DCs对于Th2细胞命运指令既是必需的也是充分的。使用CD301b⁺ DCs受到保护而不会被耗竭的小鼠，表明CD301b⁺ DCs可以驱动Th2细胞分化，而无需其他DC亚群的参与。CD301b⁺ DCs内在的CD40-IL-2轴使CD4⁺ T 细胞向非Tfh效应细胞命运倾斜。CD301b⁺ DCs或CD40-IL-2轴成分的缺失导致“幼稚”Tfh细胞比例增加，这表明该轴限制了T细胞向Tfh细胞命运的定向，并促进了非Tfh效应Th细胞命运。

这项研究揭示了CD301b⁺ DCs中DC内在的CD40-IL-2轴通过定量调节CD4⁺ T细胞中的IL-2R信号传导，在Th2细胞命运指令中起决定性作用。它还为Th细胞分化的复杂调节以及DC亚群在免疫反应中的作用提供了新的见解。

参考文献：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-55916-9

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