Cell | 综述：天然免疫的五十年（一） |
| 发布时间：2024-11-21 11:08:34点击次数： 作者：韩力 |
“先天”通常被定义为与生俱来的东西，但在免疫学的背景下，它指的是从生物体生命开始就存在的那部分免疫系统，这部分系统在感染过程中不会经历基因重组。历史上，这与“适应性免疫”一词形成对比，后者涉及由经历基因重组的专门免疫细胞（称为淋巴细胞）执行的过程，以“适应”并应对感染源对身体的威胁。在适应性免疫中，免疫系统通过让被称为B细胞和T细胞的淋巴细胞克隆扩增来对入侵病原体作出反应，因此在感染后这些细胞的数量会增加。这也是疫苗的工作原理，通过在可控且安全的方式中驱动抗原特异性T细胞和B细胞的扩增，使免疫系统在以后感染发生时做好快速反应的准备。“免疫”一词本身指的是这种适应能力，来源于拉丁语词“immunis”，意思是“免于”进一步感染。
身体对病原体的防御不仅仅依赖于淋巴细胞，还包括许多其他细胞和因素，这些通常被归类为“先天免疫”。然而，所谓的先天过程能够在髓系细胞中生成一种主要是表观遗传的独特记忆，这被称为“训练性免疫”，以区分髓系细胞的记忆和真正的淋巴细胞记忆。这说明，所有白细胞都在免疫反应中发挥作用，淋巴细胞执行适应性免疫，而髓系细胞执行先天免疫。这种表面上的简化反映了1974年科学家们对先天免疫的组成部分相对粗糙且没有专门化的事实。与当时日益明确的抗体和T细胞受体的特异性相比，先天免疫因子的保护效应要广泛得多，并且不针对某一种病原体或抗原。它们涉及例如皮肤和黏膜处的屏障功能（这些功能防止多种微生物穿透组织），以及如黏液（用于捕获入侵生物体）、溶菌酶（存在于体液中，用于分解细菌）和胃酸等物质。二十世纪70年代时，最复杂的先天免疫成分是补体系统，这是由一系列蛋白质组成的系统，在响应细菌或抗原/抗体复合物时被激活，最终导致细菌裂解。
尽管补体系统的起源可以追溯到先天免疫领域的早期，但近年来它重新引起了广泛关注。补体系统有三条不同的途径：经典途径、旁路途径和凝集素途径。补体系统的组成部分由肝脏产生，参与检测血源性病原体、激活炎症和清除作用。最近，所谓的“complosome”的描述使人们重新关注补体系统的基本功能。Complosome代表了补体系统的细胞内成分，参与免疫系统细胞内的几乎所有生理过程，包括代谢、细胞存活和基因调控。例如，C3和C5在单核细胞和巨噬细胞中的细胞内表达与IL-1β的产生有关。补体系统的发现已有一个多世纪，但研究者们仍在不断探索其调节特性。
在先天免疫的早期，炎症生物学家开始揭示除了补体系统之外的复杂成分和过程。中性粒细胞在宿主防御中的作用得到了明确，包括通过NADPH氧化酶驱动的呼吸爆发产生过氧化氢来杀菌的过程。从20世纪80年代开始，科学家描述了大量细胞间信使分子，称为细胞因子，其中包括IL-1和肿瘤坏死因子（TNF）等促炎细胞因子，这些细胞因子通过核因子κB（NF-κB）等转录因子在靶细胞中显著增加炎症基因的表达。研究表明，细胞因子能够诱导和控制生理过程，如发热和血管扩张，以及白细胞粘附和迁移等过程。细胞因子的命名通常具有描述性，“IL”表示“白细胞之间”的信号，后面的数字用来标识每种信使。趋化因子是具有趋化作用的细胞因子，能吸引免疫细胞到感染部位，其命名方式类似。重要的是，研究发现细胞因子是先天免疫细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）与适应性免疫细胞之间的关键纽带，髓系细胞发出的信号能够驱动特定T细胞亚群的分化和抗病原体的效应功能。
1989年左右，真正的“先天免疫革命”开始，Charles Janeway提出了他称之为“模式识别受体（PRRs）”的假设，这些受体蛋白能够识别“病原体相关分子模式（PAMPs）”，也就是宿主蛋白能够检测到通常不应存在的分子类别，进而表明感染的存在。如今，“PRR”和“PAMP”已成为免疫学词汇中的重要术语，指代宿主受体和病原体相关因子的多种形式（见表1）。在1989年他撰写的一篇文章中，Janeway使用了“approaching the asymptote 接近渐近线”这个短语，表示如果免疫学家只关注适应性免疫，那么他们对免疫系统的了解将达到一个极限。这激励了许多免疫学家转向先天免疫领域，寻求PRRs的存在及其作用机制。Janeway还指出，免疫学家并不知道佐剂的作用机制，这是疫苗产生效果的“肮脏的小秘密”。几十年来人们已知道，单纯注射抗原蛋白不会引发强烈的免疫反应，必须将佐剂如完全弗氏佐剂（包含死灭分枝杆菌的石蜡油）或铝佐剂（氢氧化铝）与抗原结合才能产生强烈的反应，但没人知道为什么。PRR和PAMP的发现开始揭示出微生物成分在佐剂中的作用，能够刺激免疫反应。
到20世纪90年代，免疫学领域为一个重大进展做好了准备，多个PRRs的发现成为了这一突破的起点，首先是Toll样受体（TLRs）的发现，这引发了NOD样受体（NLRs）、C型凝集素受体（CLRs）、RIG-I样受体（RLRs）、AIM2样受体（ALRs）以及环状GMP-AMP合成酶（cGAS）等的发现（见图1和图2）。研究显示，这些受体可以驱动对抗细菌、病毒、真菌和寄生虫的多种抗菌过程，其中包括推动髓系细胞向淋巴细胞进行抗原呈递这一至关重要的过程，从而为“非特异性”免疫反应和“特异性”免疫反应之间建立了联系。
 参考文献：
DOI: 10.1016/j.cell.2024.03.036.
|
| 上一篇：LAG-3与稳定的MHCII的结合限制了T细胞的功能，并抑制了自身免疫和抗癌免疫 下一篇：Cell | 综述：天然免疫的五十年（二） |
